Saepinum deriva da saeptum, “recinto”, per l’esistenza in epoca sannitica di una palizzata di legno che chiudeva l’area destinata agli animali, lungo il tratturo.
VI-V sec. a.C., il primo stanziamento è opera dei Sanniti della tribù dei Pentri, giunti dalla Sabina in seguito alla pratica del Ver Sacrum (primavera sacra): dopo ogni guerra o carestia, era abitudine dei Sabini consacrare al dio Marte i figli nati in quell’anno, con la promessa che, raggiunta la maggiore età, avrebbero cercato nuove terre guidati da un toro, stabilendosi dove l’animale si sarebbe fermato; qui i pastori sanniti costruiscono una palizzata di legno a racchiudere l’abitato, che poi spostano più a monte, trasformandolo nella roccaforte di Terravecchia.
293 a.C., Terravecchia è espugnata dai Romani durante la terza guerra sannitica, dopo una battaglia in cui perdono la vita 7400 sanniti; i sopravvissuti si spostano a valle, riorganizzando l’abitato ai margini del tratturo Pescasseroli-Candela; nel 91-88 a. C. Silla spegne le ultime resistenze dei Sanniti, imponendo la cittadinanza romana agli abitanti del municipium di Saepinum in base al censo e iscrivendoli alla tribù dei Voltinii; tra il 2 a.C. e il 4 d.C. il centro urbano è circondato da mura, torri e porte.
667, i duchi longobardi cedono la piana a una colonia di Bulgari; risale forse a questo periodo il nuovo nome della città, Altilia, dal germanico Alt (antico) e Theil (parte).
882, Altilia è definitivamente abbandonata a favore di una posizione più a monte, al riparo dalle incursioni saracene; nasce il castellum Saepini, l’attuale borgo.
1024, il normanno Rodolfo occupa con il suo esercito la contea di Boiano, cui appartiene Sepino, che diventa poi una baronia del ramo cadetto della famiglia De Molisio.
1566, Scipione Carafa acquista da Giovanni, conte di Altavilla, la baronia di Sepino.
1740, una nipote di Francesco Carafa porta la baronia in dote alla famiglia Della Leonessa.
